Herstellung der Matrize für die Proteinproduktion:

Neuer Mechanismus in der Regulation menschlicher Gene entdeckt

Die beiden Schlüsselkonformationen des U2AF65 Proteins

14.07.2011, Pressemitteilungen

Um ein Protein zu bilden, muss das codierende Gen in RNA umgeschrieben und beim sogenannten Spleißen zur korrekten Matrize verkürzt werden – Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) und des Helmholtz Zentrums München haben jetzt aufgedeckt, wie das Protein U2AF diesen Prozess ermöglicht. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Wissenschaftler der Technischen Universität München und des Helmholtz Zentrums München haben gemeinsam mit Kollegen vom European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg und dem Center for Genomic Regulation in Barcelona aufgedeckt, wie das Protein U2AF das Spleißen* der prä-mRNA* zur mRNA* ermöglicht, die als Matrize für die Proteinsynthese im Körper dient.

Spleißen erfordert die Zusammenarbeit verschiedener Proteine, den sogenannten Spleißfaktoren. Ein solcher Spleißfaktor, U2AF, wurde von den Münchner Wissenschaftlern untersucht. Er besteht aus zwei strukturellen Modulen und bindet nahe der Schnittstelle zwischen Intron* und Exon* an die RNA. Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie am Helmholtz Zentrum München und Professor für biomolekulare NMR Spektroskopie an der TUM, fasst zusammen, wie U2AF zum Spleißen beiträgt: „Die Raumstruktur des U2AF Proteins wechselt zwischen einer geschlossenen und einer offenen Form. Eine passende RNA-Sequenz im Intron bewirkt, dass U2AF die offene Form einnimmt, die das Spleißen aktiviert und zum Ausschneiden des Introns führt.“

Die RNA-Sequenz des Introns bestimmt dabei, wie effektiv diese Konformationsänderung ausgelöst werden kann. Die Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der geschlossenen und der offenen Form des U2AF Proteins findet durch Selektion der offenen Form statt, die in geringer Menge schon ohne Gegenwart der RNA existiert (Konformationsselektion). Die Wissenschaftler vermuten, dass ähnliche Mechanismen der Verschiebung eines Gleichgewichts zwischen einer geschlossenen, inaktiven und einer offenen, aktiven Konformation, eine wichtige Rolle für die Regulation vieler anderer Signalwege in der Zelle einnehmen.

Hintergrund

Die Gene im menschlichen Genom liegen in einer besonderen Struktur vor: Es wechseln sich Abschnitte mit relevanten (Exons) und solche mit irrelevanten Informationen (Introns) ab. Um ein Protein herzustellen, wird von der genetischen Information (DNA) zunächst die prä-mRNA abgeschrieben. Aus dieser werden beim sogenannten Spleißen die Introns entfernt: Das Ergebnis ist eine mRNA, die nur noch aus Exons besteht. Bei diesem Prozess müssen die Introns erkannt und akkurat ausgeschnitten werden. Spleißen ist ein essentieller Schritt im zentralen Dogma der Molekularbiologie, das besagt, dass der Informationsfluss von der Erbsubstanz DNA über RNA zum Protein verläuft.

* Genom / Gene / DNA / mRNA: Gene bilden die Grundlage, um Proteine bilden zu können – dazu wird zunächst von der Erbsubstanz, der Desoryribonukleinsäure (DNA) eine Boten-Ribonukleinsäure (messenger- oder mRNA) gebildet, die wiederum Vorlage für die Protein-Bildung dient. Die Gesamtheit der Erbsubstanz / DNA einer Zelle wird als Genom bezeichnet.

* Spleißen / Exons / Introns / (prä-)mRNA: Exons sind diejenigen DNA-Abschnitte mit relevanten Informationen für ein bestimmtes Protein. Die zwischen den Exons liegenden Introns werden beim Spleißen entfernt, aus der prä-mRNA entsteht so die mRNA.

Die Arbeiten wurden unterstützt aus Mitteln der EU (3D Repertoire, Functional and Structural Genomics of Viral RNA, Alternative Splicing Network of Excellence, NIM3), der European Molecular Biology Organization (EMBO), des Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) und des Conseil régional d’Aquitaine (Frankreich), des österreichischen Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF), des American Institute for Cancer Research (AICR) und der spanischen Fundación Marcelino Botín. Die EU NMR LSF in Frankfurt und das Bayerische NMR-Zentrum stellten Messzeit zur Verfügung. Prof. Michael Sattler ist Mitglied des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science Munich (CIPSM).

Originalpublikation:

Cameron D. Mackereth, Tobias Madl, Sophie Bonnal, Bernd Simon, Katia Zanier, Alexander Gasch, Vladimir Rybin, Juan Valcárcel, Michael Sattler Multi-domain conformational selection underlies premRNA splicing regulation by U2AF, Nature, Advanced online publication 13. Juli 2011 – DOI: 10.1038/nature10171 

Kontakt:

Prof. Dr. Michael Sattler
Technische Universität München
Lehrstuhl für Kernresonanzspektroskopie von Biomolekülen
Lichtenbergstr. 4, 85748 Garching, Germany
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